你好，我是任杏嫦醫師！柏拉圖在《費德魯斯篇》中將「寫作」比喻為對人類同時有益亦有害的藥物 (pharmakon)：寫作對人類有益之處在於它能寫下很多不可能記住的人事物，但另一方面，當習慣把所有事情都用寫作去作記錄後，記憶需求也會被削弱，記憶也會慢慢地變得模糊。
Pharmakon (源自古希臘文 φάρμακον)：既是「毒藥」、也是「解藥」的意思。而帕拉塞爾蘇斯醫師（1493-1541）的名言：“Only the dose makes a remedy poisonous”，藥物有毒與否取決於劑量。
今天我們來談肉毒桿菌素 (botulinum toxin, 以下簡稱BTX) ，它在1977年由美國眼科醫生 Dr. Alan B.Scott 首次用於治療人類的斜視，減少特定眼睛肌力的張力，效果非常好，而2010年台灣正式引進BTX，用於治療各種肌肉相關的疾病，大家亦可參考我製作的簡圖。
有土壤，就有肉毒桿菌──肉毒桿菌素的發現與應用
肉毒桿菌素（botulinum toxin, 以下簡稱BTX）為肉毒桿菌所分泌的蛋白質，肉毒桿菌屬於革蘭氏陽性的厭氧芽胞桿菌，肉毒桿菌的芽胞廣泛存在於大自然中，例如在泥土、灰塵、動物的糞便中都能找到。它適合在缺氧的環境下生存，肉毒桿菌在繁殖的過程中能產生令人類致命的毒素，若未經正當滅菌處理，這種菌可能在罐頭或醃製食品中大量繁殖。
肉毒桿菌素是怎麼被發現的呢？食物中毒最早可追溯到9世紀拜占庭帝國利奧六世發布「血香腸」的禁令，但當時醫學不發達，症狀等沒有被詳細記載下來。直到18世紀時，人們用文字詳細記載後，有關中毒的事件才被記錄起來。
當時德國人熱愛吃血香腸，就跟台灣人喜歡吃烤香腸一樣，血香腸主要成分是豬或牛的血，混合了肉、脂肪、燕麥等。因為外面被腸衣包覆，厚厚的肉形成了缺氧的環境。而當時德國因戰爭衛生條件不好，民眾食用未經徹底加熱的血香腸造成中毒而意外發現了肉毒桿菌素，後來差點被製成生化武器用在二戰中，所幸最後變成治療人類疾病的藥物，用於治療多種肌肉痙攣，後來被用於治療局部多汗症等，美容除皺的效果也是因為治療眼科患者時被意外發現的。
肉毒桿菌素的分子構造
BTX由梭狀芽孢桿菌屬的多種細菌產生，根據其不同的免疫學特性，被分為A、B、Ca、Cb、D、E、F、G這7個血清型。其中A、B、E、F對人類有毒性，而當中又以A、B型最常見：A型毒性最強，也是最常被研究及使用的血清型；而B型則可用於治療對A型有抗藥性的患者。
BTX由多種蛋白質所組成，稱之為肉毒桿菌素複合體，此包含一個神經毒素分子 (neurotoxin)、一個非神經毒素非紅血球凝集素分子 (nontoxic non-hemagglutinin；NBP) 及多個分子量不同的紅血球凝集素 (hemagglutinin；HA) 分子。
Neurotoxin原本為150 kDa之單一條胜鏈，經切割後，產生兩條胜鏈，其分別為分子量約100 kDa之重鏈 (heavy chain) 與分子量50 kDa之輕鏈 (light chain)；具有三個功能基 (domain) 分別負責不同的功能。
圖：神經毒素分子結構，及三個功能基的位置。紫色綠色的 Receptor-binding Domin 中 HC-N 及 HC-C 結合神經細胞膜；黃色的 Translocation Domin 把紅色的輕鏈易位到細胞質中，而輕鏈則具有具有金屬蛋白酶 (metalloprotease) 活性。
（Tehran, D. A., & Pirazzini, M. (2018). Novel botulinum neurotoxins: Exploring underneath the iceberg tip. Toxins, 10(5), 190.）
肉毒桿菌素 (BTX) 的作用機制
圖：肉毒桿菌素抑制乙酰膽鹼分泌的作用機制。BTX-A、C、E 切割 SNAP-25；BTX-C 切割 Syntaxin；BTX-B、D、F、G 切割 Synaptobrevin。
（Arnon, S. S., Schechter, R., Inglesby, T. V., Henderson, D. A., Bartlett, J. G., Ascher, M. S., … & Working Group on Civilian Biodefense. (2001). Botulinum toxin as a biological weapon: medical and public health management. Jama, 285(8), 1059-1070.）
A型肉毒桿菌素的作用機制：
- 注射 BTX-A 至肌肉纖維，擴散到神經末梢
- BTX-A 解離成神經毒素 (Neurotoxin) 及非毒素蛋白質
- 神經毒素與神經細胞膜中的高親和力的接受體產生不可逆的結合
- 神經毒素透過內吞作用 (Endocytosis) 傳達到神經細胞內
- 輕鏈被釋放到細胞質中
- 輕鏈裂解 乙酰膽鹼突觸前目標蛋白 SNAP-25
- 內含乙酰膽鹼 (Acetylcholine) 的囊泡無法與 SNAP-25 結合
- 阻斷了囊泡與神經終端的接觸
- 抑制乙酰膽鹼的釋放，不會釋放到肌肉
→ 如果在神經未梢沒有乙酰膽鹼的釋放，肌肉則不會收縮
圖：BTX-A的輕鏈把 SNAP-25 切斷，無法形成 SNARE proteins 後，抑制了乙酰膽鹼的分泌 (Al-Ghamdi, Ali S., et al. “Botulinum toxin: Non cosmetic and off-label dermatological uses.” Journal of Dermatology & Dermatologic Surgery 19.1 (2015): 1-8.)
輕鏈：具有金屬蛋白酶 (metalloprotease) 活性，不同血清型的BTX作用在不同的地方，如BTX-A可切斷 SNAP-25，導致 SNARE proteins 無法形成，受到破壞的 SNARE proteins 無法讓囊泡與 presynaptic membrane 融合，造成乙酰膽鹼的分泌受阻，最後產生肌肉無力收縮的症狀。
| BTX 對咀嚼肌的作用時間 |
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24～72小時慢慢產生效果 |
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效果平均持續時間：2～4個月 （range 2.5 ~ 17周） |
Tan, E. K., & Jankovic, J. (2000). Treating severe bruxism with botulinum toxin. The Journal of the American Dental Association, 131(2), 211-216.
參考文獻來源：
- Tehran DA, Pirazzini M. Novel Botulinum Neurotoxins: Exploring Underneath the Iceberg Tip. Toxins (Basel). 2018;10(5):190. Published 2018 May 10. doi:10.3390/toxins10050190
- Carr WW, Jain N, Sublett JW. Immunogenicity of Botulinum Toxin Formulations: Potential Therapeutic Implications. Adv Ther. 2021;38(10):5046-5064. doi:10.1007/s12325-021-01882-9
- Arnon SS, Schechter R, Inglesby TV, et al. Botulinum toxin as a biological weapon: medical and public health management [published correction appears in JAMA 2001 Apr 25 ;285(16):2081]. JAMA. 2001;285(8):1059-1070. doi:10.1001/jama.285.8.1059
- Tan EK, Jankovic J. Treating severe bruxism with botulinum toxin. J Am Dent Assoc. 2000;131(2):211-216. doi:10.14219/jada.archive.2000.0149
